En la secuela directa del exitoso juego Call of Duty: Modern Warfare II, el capitán Price y la Fuerza operativa 141 se enfrentan a la amenaza definitiva. El criminal de guerra ultranacionalista Vladimir Makarov extiende su alcance por todo el mundo, obligando a la Fuerza operativa 141 a luchar como nunca antes. El combate implica tomar decisiones: diferentes armamentos, diferentes caminos en la misión.

Además de las características misiones cinemáticas de la campaña de Call of Duty, Modern Warfare III introduce misiones de combate abiertas que ofrecen más opciones al jugador. No hay una solución única para todos los casos: tú eliges si prefieres un enfoque sigiloso o atacar a todo tipo de enemigos.