La historia está situada seis años después de los eventos de Resident Evil 3: Nemesis; en esta ocasión, el argumento trata sobre Leon S. Kennedy, uno de los sobrevivientes al desastre de Raccoon City quien ahora trabaja como agente del Servicio Secreto de los Estados Unidos; este es enviado a una misión especial para rescatar a Ashley Graham, la hija del presidente de los Estados Unidos, que ha sido secuestrada por una extraña organización situada en España. Pero su investigación se dificulta cuando una horda de aldeanos violentos lo atacan sin razón aparente.